PARANÉOPLASIQUES (SYNDROMES)

PARANÉOPLASIQUES (SYNDROMES)

On entend par syndromes paranéoplasiques, l’ensemble des manifestations cliniques, assorties ou non de désordres biologiques, liées au cancer (qu’elles apparaissent avant sa mise en évidence, au moment de celle-ci ou après) et dont l’expression se fait hors de l’organe cancéreux, indépendamment de tout processus métastasique, c’est-à-dire de tout essaimage cancéreux à distance dans l’organe ou le système apparemment impliqué dans le syndrome, simulant une maladie propre à cet organe ou à ce système.

Les syndromes paranéoplasiques sont d’expressions très diverses; le cancer bronchique en est un des principaux pourvoyeurs; il est même le pourvoyeur exclusif de certains de ces syndromes.

Le plus souvent, le cancer bronchique s’annonce d’une façon lente et progressive par des troubles respiratoires, parmi lesquels la toux et l’expectoration banale ou sanglante ont la première place, et également des troubles généraux: fatigue, perte de l’appétit, amaigrissement, somme toute bien banals. Parfois le fait apparemment inaugural est une infection respiratoire aiguë, prenant le masque d’une pneumonie, d’un abcès du poumon. Beaucoup plus rares, mais très intéressants par le problème qu’ils posent quant à leur diagnostic et à leur mécanisme, sont les cas révélés par un «syndrome paranéoplasique».

Principales manifestations

Les syndromes paranéoplasiques à expression ostéo -articulaire viennent ici en tête. On a rassemblé sous la dénomination de dysacromélies thoraciques leurs trois principales modalités.

– L’hippocratisme digital, déformation particulière des ongles et des dernières phalanges des doigts, et parfois des orteils.

– Des manifestations articulaires rebelles touchant plusieurs articulations et prenant le masque d’un rhumatisme inflammatoire.

– L’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique, décrite naguère par Pierre Marie et Bamberger et associant un hippocratisme digital, des déformations particulières des extrémités (ressemblant à celles d’une autre maladie, l’acromégalie, liée à un fonctionnement exagéré de certaines cellules de l’hypophyse), des phénomènes d’allure rhumatismale, des anomalies radiologiquement visibles du périoste (décrites sous le nom de périostose engainante) et parfois des troubles vaso-moteurs. Il peut s’y associer en plus une gynécomastie, tuméfaction mammaire uniou bilatérale. Presque toujours c’est le cancer bronchique épidermoïde qui est en cause, par un mécanisme encore incertain: rôle de l’anoxémie, de toxines émises par le tissu tumoral; mécanisme neuroendocrinien suggéré par l’amélioration du syndrome après section du nerf vague au cours d’interventions pour cancers se montrant inextirpables, par des analogies avec l’acromégalie, par la présence possible d’une gynécomastie, par l’amélioration des douleurs articulaires dans quelques cas de destruction radioactive de l’hypophyse, par un taux plasmatique excessif inconstant d’un composé analogue à l’hormone hypophysaire de croissance.

Les syndromes paranéoplasiques neurologiques sont divers, dont on va citer les moins rares.

– Des troubles périphériques, telles la neuropathie sensitive de Denny-Brown, la polynévrite mixte sensitive et motrice ressemblant à une polynévrite alcoolique ou à une polyradiculonévrite, qui peut être métastatique.

– Des troubles cérébelleux prenant l’aspect d’une atrophie cérébelleuse subaiguë.

Les uns et les autres correspondent en premier lieu à une variété plus rare du cancer bronchique: le carcinome anaplasique à petites cellules.

Les syndromes paranéoplasiques à expression endocrinienne s’expliquent par la synthèse et la libération d’hormones ou de substances analogues par certaines tumeurs non endocrines; ces sécrétions appelées sécrétions ectopiques produisent sur les organes cibles des effets cliniques et/ou biologiques particuliers. Ces substances, de nature peptidique sont proches ou parfois identiques par leur structure et leurs propriétés immunologiques des hormones normales. La démonstration de leur sécrétion par la tumeur (ou par ses métastases) a pu être faite dans le tissu tumoral ou par dosages comparatifs dans les sangs artériel et veineux répondant à la tumeur.

– L’hypercorticisme (état dû à un fonctionnement exagéré de la partie corticale des glandes surrénales) paranéoplasique, lié à la sécrétion ectopique par la tumeur d’une substance analogue à l’ACTH (hormone hypophysaire stimulant le cortex surrénal), est le plus fréquent des syndromes endocriniens; il est presque toujours dû à un cancer bronchique anaplasique, plus rarement à un cancer du thymus ou du pancréas. Il ressemble à l’hypercorticisme par hyperplasie des surrénales avec des nuances telles que l’importance de la myasthénie et du diabète, la mélanodermie probablement du fait de la sécrétion conjointe d’hormone mélanotrope, le taux très accru, non freinable, de cortisol plasmatique et des cortico-stéroïdes urinaires, enfin et surtout l’hypokaliémie avec alcalose, parfois seul élément de l’hypercorticisme, très particulier à sa variété paranéoplasique.

– Le syndrome de Schwartz-Bartter paranéoplasique est quasi exclusivement dû à un carcinome anaplasique; sur le plan clinique, ce syndrome d’intoxication par l’eau peut être latent ou se traduire par des troubles psychiques qu’on attribuerait à tort à un essaimage cérébral du cancer; en fait ce syndrome n’a le plus souvent qu’une expression biologique dont les éléments principaux sont la baisse du sodium et de l’osmolarité plasmatiques, l’augmentation du sodium et de l’osmolarité urinaires; il est dû à la sécrétion par la tumeur d’une substance antidiurétique (ADH) présente dans le plasma ou les urines.

– L’hypercalcémie (taux excessif du calcium dans le plasma), une fois éliminée la possibilité de métastases osseuses sources d’hypercalcémie, peut entrer dans le cadre des syndromes paranéoplasiques; de fait, la production d’une substance peptidique analogue, mais non identique sur le plan radio-immunologique, ou d’un précurseur de l’hormone parathyroïdienne (PTH) a été démontrée au cours de certains cancers: des bronches dans leur variété non plus anaplasique, mais épidermoïde, du rein, de l’ovaire, du pancréas. Cette hypercalcémie peut conduire au coma; elle n’est pas réductible par un traitement à base de corticoïdes.

Il est des cancers avec hypercalcémie, sans métastase osseuse apparente et sans sécrétion inappropriée de PTH; dans certains de ces cas a été démontrée la sécrétion de substances appelées prostaglandines; on a pu alors réduire cette sécrétion et l’hypercalcémie par un traitement fait d’aspirine ou d’anti-inflammatoire de nature non stéroïdienne, médicaments connus comme inhibant la synthèse des prostaglandines.

D’autres sécrétions hormonales ectopiques ont été décrites, plus rarement:

– sécrétion d’hormone thyréotrope (TSH) dans certains cancers bronchiques, digestifs, trophoblastiques ou même, très rarement, thyroïdiens.

– sécrétion d’érythropoïétine stimulant l’érythropoïèse, c’est-à-dire la formation des globules rouges, dans les cancers du cervelet, du foie, de la surrénale, du rein.

– sécrétion de prolactine, d’insuline, de calcitonine, d’hormones gonadotropes, d’hormones intestinales.

Il apparaît que les tumeurs malignes peuvent sécréter des substances hormonales diverses; il reste à comprendre pourquoi il y a une large prépondérance, mais non une exclusivité du carcinome bronchique anaplasique dans les syndromes endocriniens paranéoplasiques et pourquoi les cellules tumorales en viennent à élaborer une ou parfois plusieurs substances à action hormonale spécialisée; des hypothèses ont été avancées à ce propos: phénomènes d’hybridation cellulaire ou de dérépression des gènes.

Les syndromes paranéoplasiques hématologiques sont divers et demandent à être interprétés.

– L’anémie est très fréquente au cours des cancers bronchiques. Son mécanisme est variable; elle n’est en réalité que très rarement paranéoplasique et résulte alors soit d’une hémolyse (destruction accrue des globules rouges ou hématies), soit d’une érythroblastopénie (raréfaction des cellules de la moelle osseuse génératrice des hématies).

– La leucocytose (nombre des globules blancs ou leucocytes) est fréquemment augmentée dans ces cancers, le plus souvent du fait de la nécrose du tissu tumoral ou de la surinfection; mais elle est très particulière lorsqu’elle dépasse 50 000 par millimètre cube, posant le problème d’une leucémie lymphoïde ou myéloïde chronique authentique associée au cancer, ou d’une réaction leucémoïde lymphoïde ou myéloïde paranéoplasique, ou encore de la présence de métastases du cancer dans les organes hémoformateurs, stimulant la production de leucocytes.

– Parmi les modifications des protéines plasmatiques, l’augmentation de la fraction alpha 2 des globulines est fréquente, mais n’est nullement spécifique des cancers; des modifications plus spéciales sont parfois constatées; on peut observer une plasmocytose (présence accrue de ces cellules très particulières que sont les plasmocytes) liée à des métastases dans la moelle osseuse, ou seulement réactionnelle au cancer; cette plasmocytose ou lymphoplasmocytose peut s’accompagner de modifications dysprotéinémiques avec présence de globulines anormales analogues à celles rencontrées dans les maladies bien définies et autonomes que sont la maladie de Kahler et la maladie de Waldenström; ainsi se trouve posé le problème de savoir s’il s’agit d’une dysprotéinémie paranéoplasique, d’une incitation à la production de globulines anormales du fait de l’existence de métastases cancéreuses, ou encore de l’association d’un cancer bronchique et de l’une ou l’autre de ces dysglobulinémies autonomes.

– Des troubles de la coagulation peuvent également s’observer: thromboses veineuses multiples, isolées ou associées à une endocardite verruqueuse très particulière; hémorragies par défibrination, isolées ou associées à des thromboses (obstruction par formation de caillots) veineuses multiples.

Doivent enfin être mentionnés des syndromes musculaires et cutanés tels que le syndrome de Lambert-Eaton lié au carcinome bronchique anaplasique à petites cellules et caractérisé par une myasthénie des ceintures distincte de la grande myasthénie des tumeurs du thymus; tels que les dermato-myosites et polymyosites qui dans 10 à 15 p. 100 des cas sont associées à un cancer; tels que la sclérodermie avec fibrose pulmonaire qui peut être associée à une variété particulière et très rare de cancer broncho-pulmonaire, le carcinome bronchiolo-alvéolaire.

Cette liste volontairement incomplète des syndromes paranéoplasiques montre bien les difficultés auxquelles se trouve confronté le clinicien lors d’un diagnostic: s’agit-il bien d’un syndrome paranéoplasique ou d’une maladie autonome de tel ou tel organe par exemple un hypercorticisme par hyperplasie du cortex surrénal, une polymyosite banale? Elle montre aussi que de nombreux mécanismes physiopathologiques restent encore à préciser.

Les problèmes physiopathologiques

Les problèmes soulevés par les mécanismes des syndromes paranéoplasiques sont d’un immense intérêt et sont d’ailleurs loin d’être résolus; à vrai dire, le mécanisme de certains de ces syndromes est complètement inconnu; ailleurs, il est plus ou moins approché et, à titre d’exemples, on commentera ici certaines de ces approches.

Le mécanisme de l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique a suscité diverses théories. Le rôle de l’anoxémie, celui de toxines émises par le tissu tumoral ont été avancés. En réalité, plusieurs faits s’inscrivent en faveur d’un mécanisme neuro-endocrinien; il est connu, et cela fait partie de la définition même des syndromes paranéoplasiques, que l’exérèse chirurgicale du cancer bronchique est suivie de la disparition immédiate et spectaculaire des douleurs articulaires jusque-là rebelles aux médications les plus diverses, puis de la disparition, ou de la lente diminution des autres éléments du syndrome. Or on a constaté que la section du nerf pneumogastrique, ou nerf vague, faite lors d’interventions au cours desquelles le cancer se révélait inextirpable, était suivie de la disparition tout aussi rapide des phénomènes articulaires, et parfois d’une amélioration des autres éléments du syndrome dans la mesure où le délai de survie était suffisant; il apparaissait clairement qu’il y avait une incitation nerveuse par la tumeur, transmise par le nerf vague et disparaissant avec la section de celui-ci. D’autres faits suggéraient un fonctionnement endocrinien anormal; c’est ainsi qu’ont été signalées des manifestations analogues à celles de l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique à l’occasion du dérèglement diencéphalo-hypophysaire qui suit certaines thyroïdectomies, en sorte qu’on pouvait se demander si l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique ne résulterait pas d’un dysfonctionnement diencéphalo-hypophysaire induit par des stimulus d’origine thoracique et transmis par le nerf vague; d’autre part, certaines analogies morphologiques entre l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique et une maladie d’origine hypophysaire, l’acromégalie, avaient été de longue date remarquées et faisaient penser à une participation hypophysaire dans le syndrome, en faveur de laquelle s’inscrivaient encore quelques faits d’autopsie, la fréquence relative de la gynécomastie, la possibilité de réduire les douleurs articulaires de l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique par destruction hypophysaire à l’yttrium radio-actif. Ces mêmes analogies avec l’acromégalie, dont les troubles sont dus à la sécrétion accrue d’hormone somatotrope par l’anté-hypophyse, conduisirent à se demander s’il n’y avait pas dans l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique un taux plasmatique excessif de cette hormone; un tel taux excessif, se réduisant après exérèse du cancer bronchique, a été constaté, irrégulièrement d’ailleurs. Si ces faits plaident bien pour un mécanisme neuro-endocrinien de ce syndrome paranéoplasique, ils n’en expliquent pas tous les éléments, en sorte que l’approche de son mécanisme doit encore être complétée.

Parmi les autres syndromes paranéoplasiques dont le mécanisme est déjà bien analysé, l’hypercorticisme et le syndrome de Schwartz-Bartter méritent une mention spéciale. Les dysfonctionnements endocriniens correspondants sont autonomes: les tests habituels de stimulation et surtout de freination répondent mal, ou sont négatifs. Les taux hormonaux élevés dépendent en effet directement ou indirectement d’une production hormonale du cancer bronchique: le tissu tumoral et souvent ses métastases contiennent une substance hormonale qui est soit directement responsable du syndrome endocrinien, comme c’est le cas de l’ADH, soit indirectement par l’intermédiaire d’un organe cible, comme c’est le cas pour l’ACTH ; il est d’ailleurs curieux de constater qu’il s’agit presque toujours ici de cancers bronchiques anaplasiques – ce qui évoque peut-être un substratum anatomique particulier – et que les substances hormonales produites alors sont des polypeptides. Il arrive que plusieurs peptides à action hormonale différente soient produits par un même cancer.

Il faut reconnaître que tout n’en est pas expliqué pour autant. Dans l’hypercorticisme, il est facile de rendre compte des signes cliniques par l’élévation du cortisol, des éliminations hormonales et du volume accru du cortex surrénal par l’élévation de l’ACTH plasmatique, de la perte du contrôle physiologique par la production anarchique de l’ACTH par la tumeur; en revanche, la baisse du potassium plasmatique avec alcalose reste obscure. Dans le syndrome de Schwartz-Bartter, les signes cliniques d’intoxication par l’eau et l’équilibre négatif de l’eau libre se justifient aisément, tandis que l’excès de sodium urinaire est mal expliqué. La nature exacte des substances hormonales produites par la tumeur n’est pas complètement connue; il a été démontré que celle de l’hypercorticisme est biologiquement et immunologiquement analogue à l’ACTH et que celle du syndrome de Schwartz-Bartter est immunologiquement analogue à l’ADH; mais, si la méthode radio-immunologique identifie les groupements actifs, elle ne permet pas de certifier que la séquence des acides aminés est bien la même que pour le composé physiologique; il reste aussi à comprendre par quel mécanisme les cellules tumorales viennent à sécréter des corps à action hormonale spécialisés, pourquoi ces corps sont-ils diversifiés et pourquoi y a-t-il large prépondérance, mais non exclusivité, du carcinome anaplasique dans les syndromes endocriniens paranéoplasiques?

Encyclopédie Universelle. 2012.